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  • 产品名称: 乙胺吡嗪利福异烟片(Ⅱ)
  • 上架时间: 2018-01-30
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核准日期:2007年01月18日

修改日期:2012年08月28日

修改日期:2015年02月01日

修改日期:2015年12月01日

修改日期:2015年12月31日

修改日期:2017年05月31日


 乙胺吡嗪利福异烟片(Ⅱ)说明书 
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

药品名称

通用名称:乙胺吡嗪利福异烟片(Ⅱ)

商品名称:怡诺尼康

英文名称:Ethambutol Hydrochloride, Pyrazinamide, Rifampicin and Isoniazid Tablets (Ⅱ)

汉语拼音:Yi’an Biqin Lifu Yiyan Pian (Ⅱ)

成份

本品为复方制剂,其组份为:每片含利福平(C43H58N4O12 )0.15g、异烟肼(C6H7N3O)0.075g、吡嗪酰胺(C5H5N3O)0.4g、盐酸乙胺丁醇(C10H24N2O2·2HCl )0.275g。

性状

本品为薄膜衣片,除去包衣后显橙红色至暗红色。

适应症

适用于肺结核短程?#21697;?#30340;最初2个月的强化治疗,在此阶段必须每日服用。

规格

每片含利福平150mg与异烟肼75mg与吡嗪酰胺400mg与盐酸乙胺丁醇275mg

用法用量

口服。体重30~37kg的患者每日2片,体重38~54kg的患者每日3片,体重55~70kg的患者每日4片,体重71kg以?#31995;?#24739;者每日5片,饭前1小时顿服。本品不适用于体重30kg以下的患者。

本品应用于抗结核短程?#21697;?#30340;强化治疗阶段,即疗程的起初2个月。根据WHO建议,该阶段之后用利福?#33014;?#24322;烟?#24405;?#32493;治疗至少4个月。

如果使用本品初期强化治疗被中断,原因包括患者不愿服药或出现禁忌,继续治疗,利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇必须单独服用,因为利福平需要以?#31995;?#30340;剂量再次服用。

或遵医嘱。

不良反应

据文献报道如下:

出?#21046;?#29575;:常见不良反应:>1/100

      不常见不良反应:≥1/1,000 和≤1/100

      罕见不良反应:  ≥1/10,000 和≤1/1,000

      极罕见不良反应:<1/10,000

利福平连续和间歇治疗过程中的不良反应如下

血?#27721;?#28107;巴系统失调  罕见:暂时性白细胞减少,嗜酸性粒细胞增多。在少数情况下,间歇治疗比连续治?#32856;?#23481;易出现血小板减少,血小板减少性紫癜的症状。有报道表明,如果                   在出现紫癜以后继续服用利福平,会出现脑出血并发生死亡。溶血和溶血性贫血。

内分泌失调       罕见:月经紊乱(极少数情况出现?#31449;?#24341;发艾迪生症患者出?#27835;?#35937;。

精神失常        精神错乱。

神经系统失调      常见:疲劳、困倦、头痛、轻度头痛、眩晕。

              罕见:共济失调,肌无力。

眼部异常         常见:眼红,并可造成隐形眼镜永久变色。

              罕见:视力障碍。严重症状,例如渗出性的结膜炎。

胃肠道异常       常见:厌食、恶心、腹痛和胃胀。

             罕见?#21495;?#21520;、腹泻、?#27704;?#24615;胃?#20934;?#20551;膜性结肠炎。

皮肤及皮下组织异常  常见:脸红、瘙痒、皮疹、荨麻疹。

              罕见:严重的全身过敏反应,如:剥脱性皮炎、Lyell’s综合症、类天疱疮。

肝胆异常         常见:无症状的肝药酶增高。

              罕见:肝炎、?#36215;恪?#35825;导性卟啉病。

肾?#21994;?#27852;尿系统异常  罕见:血尿素氮、尿酸含量增高,急性肾衰引起血红蛋白尿、血尿及慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、肾小管坏死。

一般不良状况      常见:体液?#33018;?#27852;物如尿液、唾液、泪液、粪便、痰液及汗液可?#20070;?#32418;色。

              罕见:虚?#30505;?#20241;克,水肿。

利福平间歇?#21697;?#25110;停药后?#25351;?#27835;疗的不良反应

当患者使用利福平时,不?#21069;?#27599;天的常规用药或暂时中?#32454;?#33647;后的?#25351;?#27835;疗,常见“流感样综合症”发生,可能由于免疫病理反应引起的。表?#27835;?#21457;热、震颤、头痛、头晕和肌肉疼痛等。偶可发生血小板减少、紫癜、呼吸困?#36873;?#21742;喘、溶血性贫血、休克和急性肾衰。当利福平暂时停药?#25351;?#27835;疗或利福平给予每周一次剂量(≥25mg/kg)时,这种严重的综合症可能突然发生,而不出现在进行性的“流感样综合症”中。

异烟肼的不良反应

血?#27721;?#28107;巴系统异常   罕见:嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、贫血(血溶性贫血,缺铁性贫血)。

               非常罕见:粒细胞缺乏。

内分泌异常         罕见:干扰个别激素的肝脏代谢、导致月经紊乱、男性乳房发育、库兴?#29486;?#21512;症、难以控制的糖尿病、高血糖症、代谢性酸中毒。

精神异常          罕见:精神失常、过度兴奋、欣快、失眠。

神经系统异常        常见:周围神经炎(常见于剂量大、营养不良、酗酒、慢乙酰化和糖尿病患者)表?#27835;?#25163;脚麻木、针刺?#23567;?/span>

                罕见:视觉神经损害、抽搐、头晕、头痛、病毒?#38405;?#28814;、大剂量?#21830;?#39640;癫痫病患者癫痫发作的频?#30465;?/span>

胃肠道异常         常见:恶心、呕吐、?#32454;?#37096;疼痛。

肝胆异常          常见肝功能障碍(通常血清转氨酶水?#35282;?#24230;或一过性增高),常见的前驱症状是食欲不?#36873;?#24694;心、呕吐、疲劳、抑郁和虚弱。

               罕见:肝炎、重度肝炎。

一般不良状况        常见:过敏、药疹、发热。

                罕见:过敏、口干、烧心、尿频、风湿、全身性红斑狼疮症、糙皮病、血管炎、淋巴结病变、痤疮。

吡嗪酰胺的不良反应 

血?#27721;?#28107;巴系统异常   罕见:血小板减少、缺铁性贫血、凝血障碍、脾?#29366;蟆?/span>

胃肠道异常         常见:恶心、呕吐、厌食、腹痛。

肝胆异常          常见:早期治疗过程中血清转氨酶中度或一过性增高,卟啉病。

               罕见:与剂量有关的严重肝中毒、肝?#29366;蟆⒒起恪?/span>

肾?#21994;?#27852;尿系统异常   常见:高尿酸血症(通常无症状),痛风。

               罕见:慢性间质性肾炎,尿潴留。

一般不良状况        常见:过敏、轻度关节痛、肌肉痛。

                罕见:过敏、皮疹、光过敏、荨麻疹、瘙痒、发热、痤疮。

乙胺丁醇的不良反应

血?#27721;?#28107;巴系统异常   罕见:血小板减少、白细胞减少。

精神异常          不常见:幻觉。

神经系统异常       不常见:头晕、定向障碍、意识错乱、头痛、不?#30465;?/span>

               罕见?#21644;?#21608;神经炎(手脚麻木、刺痛、灼痛、虚?#37232;?/span>

眼部异常          罕见:剂量?#35272;?#24615;眼球后视神经炎(视物模糊、眼痛、红绿色盲、失明)。

胃肠道异常         不常见:腹痛、食欲不振、恶心呕吐、厌食。

皮肤及皮下组织异常   不常见:瘙痒、荨麻疹、皮疹。

肾?#21994;?#27852;尿系统异常   不常见:血尿酸增高,引起痛风急性发作(寒战、关节疼痛、肿胀,尤其是大拇?#31119;?#36381;关节和膝盖)。

一般不良状况        罕见:超敏反应(皮疹、发热、关节疼痛)、过敏反应。

禁忌

1.对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任?#32963;?#26009;过敏者禁用;

2.肝功能不正常者、胆道梗阻者、3个月?#38405;?#23381;妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症禁用;

3. 严重肾功能不全患者(肌酐清除率﹤30ml/min)禁用;

4. 禁忌与伏立康唑和蛋白酶抑制剂联合使用(详见【药物相互作用】)。

注意事项

警告

由于在人群中存在乙酰化亚?#20572;?#25152;以对具有极快或极慢乙酰化能力的患者应该分别服用四种药物,从而使异烟肼的剂量易于调整。

在使用本品时如果发生严重的急性过敏反应要立即停用,如:血小板减少,紫癜,溶血性贫血,呼吸困难和类似哮喘的症状,休克或肾衰等,在使用利福平治疗极个别的病例中?#37096;?#33021;出现这些不良反应,当患者出现上述不良反应时则不应该再服用利福平。

在其它过敏症状出现时也应停用,如:发热或皮肤反应。为安全起见,在治疗过程中不应继续使用或?#25351;?#20351;用利福平。

在使用本品治疗有视力方面缺陷的患者时,应多加注意。建议在开始使用和使用过程中(尤其是使用?#32454;?#21058;量时)应该定期做眼部检查,包括分辨力,颜色辨别和视野的检查。应该记录每位患者在治疗期间所作的视力检查,在临床治疗期间若出现视力疾病应建议患者停止继续使用。

注意事项

本品用药注意事项和利福平,异烟肼,乙胺丁醇和吡嗪酰胺各药品使用中的注意事项相同。

建议患者应不间断治疗。

损害肝功能,营养不良,酗酒

利福平,异烟肼,乙胺丁醇,吡嗪酰胺主要在肝脏代谢,故在服用过程中通常会发生转氨酶升高,高于正常?#27573;?#30340;上限(ULN)。在刚开始治疗的前几周可能会出?#25351;?#21151;能紊乱,但无需中断治疗,在治疗的第三个月会自然?#25351;?#21040;正常?#27573;А?/span>

使用利福平时,虽然常出现轻度转氨酶升高,但?#36215;?#25110;肝炎?#37255;?#23569;见。在同时服用异烟肼和利福平的患者中,碱性磷酸酶升高主要是利福平引起,而转氨酶升高则可能由异烟肼,利福平,吡嗪酰胺分别引起的,或者是三?#21537;?#21512;作用而引起的。

肝功能损害的患者在治疗时应当慎用,并?#32454;?#36827;行药物监护。在这些患者中应当进行仔细的肝功能监测,尤其是出现血清?#32570;?#36716;氨?#31119;⊿GPT/ALAT)和血清谷草转氨酶(SGOT/ASAT)时,治疗前和治疗中每一周或每两周进行肝功能监测。如果出?#25351;?#32454;胞损害的症状应立即停药。

胆红素和/或转氨酶中度升高不必停止治疗?#22351;?#22312;对肝功能反复测试之后,应当对胆红素和/或转氨酶的变化趋势并与患者的临床身体状况联系起来做出判断。

当患者出现?#36215;?#25110;转氨酶超过其正常?#27573;?#19978;限(ULN)的3倍时,建议停止使用异烟肼。为了便于这?#33267;?#24202;情况的治疗,应更换复合型药物的本品,而使用单一成份的利福平,异烟肼,吡嗪酰胺或乙胺丁醇。

如果肝功能未能?#25351;?#27491;常或转氨酶超过正常?#27573;?#19978;限的5倍,应当停用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。为了有利于治疗,应将固定剂量复合制剂的本品更换为单一成份药物制剂。

在使用异烟肼时,对有慢性肝疾病的患者应进行严密的监测。异烟肼可以导致严重的、甚至是致命的肝炎,这一情况可能在使用其治疗后的数月内发生。虽然由于使用异烟肼所导致的肝细胞毒性反应在20岁左?#19994;?#24739;者中罕见,但其发生频率随着年龄的增长而增加,在50岁以?#31995;?#24739;者中发生几率达到3%。严密的肝功能监测会使肝细胞毒性反应的发病?#24335;?#20302;。应该监测患者和肝炎发生有关的前?#23383;?#29366;,如:疲劳、虚弱、不?#30465;?#21388;食、恶心、呕吐。一旦这些症状出现,或发?#25351;?#25439;害,应立即停止药物治疗。若继续应用本品治疗则可能加重肝损害程度。

慢性肝疾病患者同慢性酒精中?#31454;?#33829;养不良的患者一样,在使用本品治疗结核时应尽可能的减少本品对肝脏的损害。如果抗结核治疗是必需的,那么利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的剂量应该调整,而本品不适用于此类患者。

由于服用高剂?#24247;?#24322;烟肼能使营养不良或老年患者维生素B6生成不足,故补充维生素B6可能是必要的。

损害肾功能

严重肾功能不全的患者,异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇消除缓慢,使体内药物浓度升高,不良反应增加,中度肾功能损害的患者(肌酸酐清除率3060ml/min)应慎用本品。

痛风

有痛风病史的患者在应用吡嗪酰胺、乙胺丁醇时应慎用。服用期间定期检查血尿酸。当患者有痛风性关节炎时应停药。

血液病

当延长治疗时程,以及治疗有肝功能紊?#19994;?#24739;者时,应该做全血细胞检查。一旦出现紫癜或血小板减少时应立即停用利福平。吡嗪酰胺可能会影响凝血时间或血管完整性,应告知有咳血症状的患者。

糖尿病

已有报道,糖尿病患者服用异烟肼,将增加控制糖尿病病情的难度。

癫痫

由于异烟肼和乙胺丁醇有神经毒性作用,故在治疗有惊厥病史患者时,应严密观察。

神经病

有外周或视神经炎的患者应慎用。当患者有酗酒史时,应定期做神经系统方面的检查。补充维生素B6能延缓或降低异烟肼对患者神经系统的损害,尤其是年老和营养不良的患者。维生素B6的剂量应在执业医生的指导下用药。

避孕

在应用利福平治疗的过程中,应采用另外的非激素法避?#23567;?/span>

酒精

在应用本品治疗期间,患者应戒酒。

实验室检查

在治疗前和治疗过程中应定期做全血细胞计数检查、肝功能检查(SGPT/ALAT,SGOT/ASAT)、肾功能检查和尿酸监测等。在应用乙胺丁醇治疗时,建议做视力检查。

合并用药

利福平是细胞色素P450系统的有效诱导剂,可促进合并用药的药物代谢,使血药浓度降低,药效减弱。如果有能力监测药物在肝脏代谢并进行剂?#24247;?#25972;,该药仍可以与利福平合用。

本品不适合与下列药物合用:奈韦拉平、辛伐他汀、口服避孕药和利?#24515;?#38886;(当低剂量用药时,血药浓度会明显降低)。

本品会轻度影响服药者的驾驶能力和使用机器的能力。乙胺丁醇引起的精神错乱、定向力障碍、幻觉、眩晕、不适和视觉障碍等不良反应可能影响服药者驾驶和使用机器的能力。

孕妇及哺乳期妇女用药

禁用于妊娠前3个月的孕妇。

如果药品可能对患者有益,应考虑该治?#21697;?#26696;。只有当?#38405;盖?#30340;潜在益处大于对胎儿的潜在风险时,才能使用本品。

利福平

在公布的有限的关于妊娠期使用的临床数据表明,不会增加胎儿致畸的可能性。利福平能透过胎盘。在妊娠期的最后几周使用利福平能导致母体和新生儿的产后出血。动物研究表明剂量≥150mg/kg时,会出现生殖毒性。

异烟肼

据有限数据显示,本品未出现预期?#21335;?#22825;性致畸。能透过胎盘,对幼儿产生神经毒性作用,动物研究表明有生殖毒性。

吡嗪酰胺

?#37255;?#20851;于吡嗪酰胺的动物生殖毒性研究,妊娠妇女服用吡嗪酰胺是否对胎儿有损害,?#24418;?#35777;实。

乙胺丁醇

能透过胎盘,并可能导致胎儿的血药浓度为母体的30%。有限的临床数据表明不会增?#23588;?#20307;内胎儿致畸的可能性,动物研究表明有潜在致畸危险。

推荐在妊娠期的最后一个月,母体?#33018;?#23081;后新生儿口服维生素K,因利福平可导致母体及新生儿出血。

由于异烟肼对幼儿可能产生神经毒性作用,妊娠期间需要补充维生素B6

利福平,异烟肼,吡嗪酰胺和乙胺丁醇能进入乳汁,但?#24418;?#35266;察到对哺乳婴儿的不良反应。但鉴于异烟肼和乙胺丁醇在理论上会有神经毒性作用,服药期间建议不要进行哺乳。

儿童用药

本品不宜用于儿童。

老年用药

老年人往往伴有生理性肾功能减退,故应按肾功能调整用量。或遵医嘱。

药物相互作用

其它药物?#21592;?#21697;的影响

抗酸药能降低利福平、异烟肼、乙胺丁醇的生物利用度。为避免此种情况的发生,本品应当在服用抗酸药前至少1小时服用。皮?#22987;?#32032;能够通过促进异烟肼的代谢和/或增加肾清除?#24335;檔推?#34880;药浓度。

本品对其它药物的影响

利福平有很?#24247;?#32454;胞色素P450系?#24120;–YP450)的诱导作用,细胞色素P450系统主要由CYP3A和CYP2C两个亚族构成,占细胞色素P450系统同工酶的80%。联合用药时,利福平能加速联合应用药物的代谢,这些同时服用的药物部分或全部通过这两种同工?#22797;?#35874;。而且利福平还能诱导尿苷-5'-二磷酸-葡?#28895;?#37275;酸苷转移?#31119;?#23427;是药物代谢的另一种?#31119;?#36825;将导致同时应用的其它药物的血药浓度低于治疗剂?#24247;?#34880;药浓度,使副作用增加或降低疗效。异烟肼能抑制这些药物的代谢导致其血药浓度增高。

而且,利福?#33014;?#24322;烟肼可以影响一些药物产生拮抗作用,如?#32597;?#22949;英、华法林和茶碱。其净效应不可预测并且可能随时间变化。

主要通过肝脏代谢消除的药物,如果能?#24739;?#27979;其血药浓度或不良反应,并且能够适当调整其给药剂量,仍可以和本品合用。服用本品期间及在停止治疗2~3周后应该定期检查。

利福平的作用在酶诱导下,十天内达到峰值,并于停药的两周以后逐渐降低,在使用本品的过程中如果增加了其他药物使用剂量,停用时需要考虑这些因素。

如果要考虑本品对配伍用药物浓度是否有影响,可参考如下:

利福平?#21335;?#20114;作用

严禁本品与下列药品同时使用:伏立康唑和蛋白酶抑制剂,但利?#24515;?#38886;在剂量充足或600mg每日两次剂量时除外。

本品不宜与下列药品同时使用:奈韦拉平,辛伐他汀,口服避孕药和利?#24515;?#38886;(当低剂量用药时,血药浓度会明显降低)。

本品与下列药品同时使用时,需要对一些特定参数进行监测或者进行临床监测,如:钙离子拮抗剂,Ia型抗心律失常药(奎尼丁、达舒平),口服抗凝血药,吡咯抗真菌药(伏立康唑除外),丁螺环酮,卡维地洛(由于其在心肌能不全和对该症状时的低治疗窗) ,免疫抑制剂(如环孢素,他克莫司,西罗莫司),氯氮平,皮质类固醇,孕三烯酮,雌激素和结合孕激素替代治疗,氟哌啶醇,甲状腺激素,美沙酮,吗啡,依法韦仑,普罗帕酮,特?#23481;?#33452;,硫加宾,齐多夫定,唑吡?#26775;?#25166;来普隆,卡马西平,苯妥英,茶碱,地西泮,洋地?#30130;?#27688;苯砜,阿托伐醌,瑞格?#24515;?#21644;磺酰脲类口服糖尿病药,β受体拮抗剂(如经肝代谢的?#21171;新?#23572;,普萘洛尔),氯霉素,?#27515;?#38665;素,泰利霉素,三环抗抑郁药,对?#34987;?#27700;杨酸,西米替丁,美西律,奈韦拉平,氟伐地汀,罗?#24378;?#26132;,咪达普利,托普西龙。

异烟肼?#21335;?#20114;作用

本品与下列药品同时使用时,需要对一些特定参数进行监测或者进行临床监测,如:麻醉剂,糖皮?#22987;?#32032;,酮康唑,苯妥英,吡嗪酰胺,司他夫定,卡马西平,地西泮,乙琥胺,茶碱。

吡嗪酰胺?#21335;?#20114;作用

本品与下列药品同时使用时,需要对一些特定参数进行监测或者进行临床监测,如?#32597;?#30970;舒,苯磺唑酮。

利福平能够降低口服避孕药的作用,使用本品治疗的病人应使用非激素途径避?#23567;?#21516;时使用抗生素可能使口服伤寒疫苗失活。

应避免食用富含酪氨酸和组氨酸的食物。异烟肼可能会抑制单胺氧化酶和双胺氧化酶。食用含酪氨酸(如奶酪,红?#30130;?#25110;者含组氨酸(如金枪鱼)的食物可能会引起头疼,心悸,潮红等症状。

在胆囊放射检查中,利福平可能会延迟胆汁的分泌。

在使用利福平期间,不能使用微生物方法?#24202;?#23450;叶酸和氰钴酸(维生素B12)的血药浓度,因为利福平会和胆红素和BSP竞争。为了避免假阳性反应,在服用利福?#35282;?#30340;早晨应该进行BSP测试。

药物过量

利福平

中毒:婴幼儿(1~4岁)口服100mg/kg利福平出现典型性的皮肤症状;成年人服用15 g重度中毒,服用12g中度中毒,服用60g可产生极其严重的中毒。

症状:胃肠道不?#30465;?#21589;吐、盗汗、呼吸困?#36873;?#30315;痫、肾衰、肝功不全、意识错乱、全身瘙痒、皮肤和尿液?#20070;?#32418;色、面部水肿、肺肿胀。

处理?#21512;次福次?#21518;给予活性炭,以吸收胃肠道内残余的利福平;对症治疗;肾衰时需要?#32925;觥?/span>

异烟肼

中毒:酒精可诱发毒性反应。婴幼儿的致死剂量是80~150mg/kg;15岁少年服用5 g致命性中毒;8岁儿童服用900mg中度中毒;3岁儿童服用2~3 g严重中毒;15岁少年服用3g,成年人服用5~7.5g可产生极其严重的中毒。

症状:典型症状是癫痫和代谢性酸中毒、尿酮、高血糖;眼眶肌阵挛、头晕、耳鸣、震颤、反射?#33322;?#24847;识错乱、幻?#37232;?#21628;吸抑制、窒息;心动过速、心?#36866;?#24120;、高血?#26775;?#24694;心呕吐、发热、横纹肌溶解、弥散性血管内凝血、高血糖、高血钾、肝脏受损。异烟肼的剂量超过10mg/kg可影响外周神经系?#24120;?#25439;害病?#35828;?#39550;驶或操作机械的能力。

处理:无癫痫发作史的患者?#27425;福次?#21518;给予活性炭吸附残余的异烟肼。?#21344;?#21040;的血样应立即做血气,离子,血尿素氮,血糖的含量测定。出现癫痫发作和代谢性酸中毒时,每?#35828;?#24322;烟肼给予维生素B61克;癫痫发作和异烟肼给药剂量不确定时,用5?#35828;?#32500;生素B6静脉注射;无癫痫症状,预防给予维生素B6 23克,静脉注射。为减轻血管刺激,维生素B6用前稀?#20572;?#24182;?#20057;?#29289;用输?#32597;?#25110;注射泵在30min内注入体内,必要时重复给予维生素B6。安定可增强维生素B6的作用,可单独使用高剂?#24247;?#23433;定治疗癫痫发作。严重病例有呼吸抑制,及时抢救;纠正代谢性酸中?#31454;?#31163;子紊乱;利尿,严重中毒时进行血?#21644;肝觶?#23545;症治疗。

吡嗪酰胺

肝功能异常、高尿酸血症。

乙胺丁醇

食欲不振、胃肠道紊乱、发热、头痛、头晕、意识错乱、幻觉。

药理毒理

药理作用:

利福平是利福霉素类的?#26412;?#21058;;异烟肼,吡嗪酰胺和乙胺丁醇?#24378;?#32467;核?#26412;?#21058;。

作用机制

利福平:体内外试验证明,本品对结核分枝?#21496;推?#23427;非典型结核分枝?#21496;?#22343;有明显的?#26412;?#20316;用;对微生物体的细胞内外均有?#26412;?#20316;用;本品抑制敏感菌株的DNA?#35272;?#24615;RNA多聚?#31119;?#20294;不影响宿主细胞的酶系统。

异烟肼:对快速繁殖的结核分枝?#21496;?#26377;很?#24247;納本?#20316;用,其作用机制可能主要是?#31181;品种?#33740;酸的合成,分枝菌酸是分枝?#21496;?#32454;胞壁的重要组成部分。

吡嗪酰胺:其?#38750;?#30340;作用机制不很清楚,体内外的研究证明吡嗪酰胺仅在微酸性(PH 5.5)的条件下具有抑菌和?#26412;?#20316;用。

乙胺丁醇:作用机理?#24418;?#23436;全阐明,本品可渗入分枝?#21496;?#20307;内干扰RNA的合成,从而抑制细菌增?#24120;?#26412;品只对生长繁殖期的分枝?#21496;?#26377;效。

微生物敏感性

在体外利福平浓度为0.005~0.2μg/ml 时,?#31181;品种Ω司?#30340;生长;体外试验表明,本品能增强链霉素和异烟肼的活性,但对乙胺丁醇的活性无影响。

异烟肼对“静止期”细菌有抑菌作用,“快速增殖期”细菌有?#26412;?#20316;用;抗结核的最低浓度为0.025~0.05μg/ml。

吡嗪酰胺的MIC是12.5~20μg/ml。

乙胺丁醇各种?#21015;?#30340;MIC是0.5~2μg/ml。乙胺丁醇的抗菌作用可延迟24 小时,其抑菌作用强度可能由于药物接触时间有关,而不是增加药物浓度。

毒理研究:

利福平

雌性小鼠服用大剂量(临床最大剂?#24247;?~10倍)利福平1年,可观察到小鼠肝脏癌细胞显著增多,其它种系的小鼠和大鼠的研究中没有发现致癌性。

研究表明,本品对细菌、小鼠体内无致突变性;用本品进行血细胞培养发现染色体增高;有研究报道,本品对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外淋巴细胞和人有免疫抑制作用。

妊娠期大鼠、小鼠和家兔每日剂量超过150mg/kg,可发生非特异性的胚胎毒;相同剂量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂现象。

异烟肼

本品有较弱的遗传毒性,在形成毒性代谢物肼苯哒嗪和乙酰肼苯哒嗪的过程中产生前诱变剂;服用本品后患?#21537;?#24052;细胞没有发现染色体的变化,但在联合用药时,染色体出现变化的频率增加。本品是否能诱发动物畸?#32010;?#26377;争议,但有研究证明本品具有胚胎毒作用,没有报道其在生殖方面的作用。少数资料显示小鼠以多种方式用药后可引起有肺癌,但有证据表明人体抗结核的治疗剂量和预防剂量无致癌性。

吡嗪酰胺

本品对大鼠和雄性小鼠无致癌作用,在Ames细菌试验中,本品无诱变作用,但可诱发人淋巴细胞染色体畸变。

乙胺丁醇

本品是否有遗传毒性尚有争议(人淋巴细胞培养试验结果阴性,大鼠细胞核试验结果阳性)。小鼠同时服用本品和亚硝酸?#30130;?#28107;巴瘤?#22836;?#30284;的发生率提高,而单用本品对癌症发生?#39280;?#24433;响。

在小鼠的生殖毒性研究中,服用高剂量本品后动物可出现?#20040;健?#33041;畸形和脊柱畸?#21361;?#22823;鼠和家兔服用高剂?#24247;?#26412;品后,在其后代中?#32423;?#20250;发生颈椎畸形、独眼、短肢缺?#33640;?#21767;裂和?#20040;?#29616;象。

药代动力学

利福平

利福平空腹吸收好,进食后服药可使药物吸收速度和程度降低。2h 血浆药物浓度达到峰值,吸收后广泛分布于全身;除?#38405;?#28814;时,脑脊液中药物浓度?#31995;汀?#26412;品的表观分布容积大约是55L,蛋白结?#19979;?#39640;达80%。本品去乙酰化反应后,成为活性代谢物去乙酰利福平。本品及其代谢物主要经胆汁?#21028;梗?#19988;本品有肠肝循环。大约有10% 的原型药物经尿排出。

本品的血浆消除半衰期为3~5h,多次给药后半衰期缩短,为2~3h。由于自身的肝药酶诱导作用,利福平服药6~10天后消除率有所增加。大剂量服用本品,由于胆道的?#21028;?#36798;到饱和,?#21028;?#21487;能延缓。

异烟肼

口服吸收快,进食后服用本品吸收的速度和程度均有所降低。1~2h后血药浓度达到峰值。吸收后异烟肼广泛分布于全身体?#27721;?#32452;织中,表观分布容积约是43 L;蛋白结?#19979;?#20302;,仅010%。本品经N-乙酰转移酶乙酰化为乙酰异烟肼,然后再生物转化为异烟酸和单乙酰肼,单乙酰肼有肝毒性。本品乙酰化的速度受遗传因素的影响,慢乙酰化者常有肝脏中N-乙酰转移酶缺乏,大约50%的?#23383;?#20154;?#22836;?#27954;印第安人属于慢代谢?#20572;?#32477;大多数的爱?#22815;?#25705;人和日本、中国、越?#31995;?#20122;洲人属于快代谢型。

通常本品的半衰期是1~4h,但由于乙酰化速度的不同,其变化?#27573;?#21487;在0.5~6h。将近75%~95%的异烟肼在24 h 内经肾脏排出,大部分为无活性的代谢物N-乙酰异烟肼和异烟酸。

吡嗪酰胺

口服后在胃肠道吸收迅速而完全,进食对吸收无影响。成人1~2h后血药浓度达到峰值,儿童达峰时间为3h。本品经微粒体脱?#34987;?#37238;水解为一种活性代谢物--吡嗪酸,接着由黄嘌呤氧化酶羟基化为5-羟化吡嗪酸。本品主要以代谢物的形式经肾脏排出,仅有3%经尿以原型药的形式排出。血浆半衰期大约是10 h。

乙胺丁醇

口服吸收良好,生物利用度接近80%,进食不影响其吸收。2~4h血药浓度达到高峰,广泛分布于全身组织和体液中(脑脊液除外),但结核?#38405;阅?#28814;的患者脑脊液中的药物浓度可达治疗值。红细胞的药物浓度可为血浆药物浓度的23倍,蛋白结?#19979;?#20302;,仅为20%~30%,表观分布容积约是20L。本品主要经肝脏代谢,约15%代谢为无活性代谢物。半衰期3~4 h,但肾功能不全的患者半衰期可达8 h。24 h内约有80%(至少50%的原型药和将近15%无活性代谢物)经肾脏?#21028;梗?#22312;粪便中以原型排出约有20%。

特殊人群用药

利福平

肾功能不全的患者,每日600mg(10mg/kg)可使药物?#21335;?#38500;半衰期延长,导致药物蓄积。利福平不能经血?#21644;肝?#32780;消除。

肝功能不全的患者,血浆药物浓度增高,消除半衰期延长。

异烟肼

慢乙酰化代谢伴有肾功能不全的患者,可能会发生异烟肼的药物累积。应该监测异烟肼的血药浓度,必要时,减少剂量。肝功能障碍的患者,异烟肼?#21335;?#38500;半衰期延长。

吡嗪酰胺

肝硬化患者本品的清除率显著降低,半衰期延长,吡嗪酸(主要的代谢物)的AUC提高三?#19969;?#26412;品对肾功能不全患者的药物代谢?#37255;?#25253;道,可通过血?#21644;肝?#28165;除本品。

乙胺丁醇

本品在肾功能不全患者体内消除半衰期延长,需要调整剂量。本品不能通过血?#21644;肝?#28165;除。

贮藏

遮光,密封,在干燥处保存。

包装

(1)?#20102;?#27873;罩包装,6片/板;复合膜包装,5板/袋?#24674;胶?#21253;装,1袋/?#23567;?/span>

(2)?#20102;?#27873;罩包装,6片/板;复合膜包装,5板/袋?#24674;胶?#21253;装,2袋/?#23567;?/span>

(3)?#20102;?#27873;罩包装,6片/板;复合膜包装,5板/袋?#24674;胶?#21253;装,3袋/?#23567;?/p>

有效期

24个月。

执行标准

《中国药典》2015年版  二部

批准文号

国药准字H20051903

生产企业

企业名称:沈阳红旗制药有限公司

生产地址:沈阳?#35874;?#21335;新区新络街6号      

邮政编码:110179

电话号码:(024)23786260  23786261     

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